PLOSONE儿童自闭症中的轻微身 [复制链接]

1摘要

在神经发育障碍中经常出现轻微身体异常，因为脸部和大脑都是在怀孕头三个月时从神经内胚层中产生的。传统上，MPA是通过评价外貌来测量的。

使用MRI可以帮助克服固有的观察者偏差，促进多中心数据采集，并探索MPA如何与同一个体的大脑畸形相关。光学MPA在胎儿期、出生后和成年后呈现出紧密同步的轨迹。随着年龄的增长，头部尺寸增大，眶间距离增加，大多在3岁前完成。

研究者推测，光学MPA可能为早期神经发育提供了一个回顾性的"窗口"；特别是较大的眶间距离可能是自闭症患者早期大脑发育不良的生理标志。

1.1MPAs

（Minorphysicalanomalies）轻微的身体异常（MPAs）在神经发育障碍（如自闭症）人群中发生的频率较高。研究者认为这是因为皮肤和大脑起源于同一层神经表皮，而这层神经表皮注定要成为大脑组织。这些事件发生在同一个时间窗口，即在胎儿生命的前三个月。由于"颅面"发育在生命早期是同步的，这意味着可能存在一个方便的生理标志物来反映异常的神经发育。

小儿体质异常(MPA)是神经发育的标志，表现为面部或体格的异常形态特征。它们发生在超过14%的健康人身上。但在神经发育障碍人群中，如精神分裂症、自闭症、多动症、癫痫或智力低下等人群身上，MPA的发生率可高达60%。

MPA起源于孕期的前三个月，在胚胎第16周左右或至22周时建立。轻微的身体异常随时间的推移是稳定的，可以从儿童早期开始进行有效的研究。众所周知，它们与脑结构异常密切相关；发育迟缓者的MRI结构异常的可能性（29%）是发育正常者的两倍多（14%）。因此MPA它们可以作为伴随的大脑发育中断的标志。与此相一致的是，自闭症中MPA（如高渗症）的发生率较高的事实也在年首次得到报告。最近一项对24名自闭症谱系障碍儿童与24名健康儿童的比较研究也支持了宫内发育异常有导致自闭症MPA的可能性。

传统上，MPA的评估是通过视觉检查身体，使用的量表是Waldrop量表。然而，Waldrop方法有一定的局限性，包括低灵敏度、测评器间的可靠性和种族差异。按照惯例，MPA需要面对面的评估，但这会产生潜在的主观偏差。最近的工作表明，对于盲目诊断的评估，可以使用磁共振成像（MRI）；例如，MRI可以帮助量化精神分裂症患者的双眼直径，并被验证是可靠有效的。也有一项研究将MPA总分与首次发作的多民族精神病（multi-ethnicpsychosis）样本中的脑灰质体积相关联，其中报告了与MPA相关的前额叶和皮质下灰质体积缺损。

MRI在评价颅面部MPA时有很多优势：它对种族是"盲目"的，对受试者身份也是"盲目"的，可以直接比较每个受试者的脑形态与MPA。因此，MRI可以对颅面部形态进行综合评价。到目前为止，只有一个小组用MRI测量自闭症患者的眶间和瞳孔间距离，通过与健康对照组比较发现没有明显差异，只是对于自闭症和低智商的个体来说，这与低视力有一定的联系。然而，该研究将眶间距离固定为最大瞳孔间距离后4片（尽管这在不同个体之间可能是可变的），并且没有评估眶间距离和潜在的脑结构指标之间的关系。

1.2选取MPA的理由

在目前的研究中，我们提出，光学MPA可以作为一个推定的生理指标，以提供一个查看早期神经发育的"窗口"。这个理由很简单，但有足够的说服力，首先，众所周知，自闭症的原因可能与发育早期的基因或产前环境风险因素有关，因此，一个已经推定的生理指标很可能包含神经发育上的起因。第二，MPA与脑结构异常密切相关，而脑结构异常也与自闭症的临床严重程度相关。第三，胎儿头部大小的扩张与神经颅骨和前后颅底的扩大有关，而这一切都在出生后早期迅速发生，达到接近成人的尺寸。第四，早期头部尺寸的扩大是由视神经的收缩（即左右视神经之间的角度）以时间锁定的轨迹反映出来的：在胚胎中，这个视神经间的角度开始于度，在出生时减少到71度以赋予双眼视觉，到成年时固定在68度。同时，眼眶间距离增加，到3岁时达到成人尺寸的50%。因此，光学MPA为观察早期神经发育提供了一个可及的"窗口"，是可信的。

在本研究中，我们描述了使用MRI测量眶间距离。考虑到MPA是在个体尚在子宫内的时期形成的，在婴儿期，头部尺寸的扩张伴随着眶间距离的增加，而在自闭症早期，头部尺寸会有急剧的扩张，我们假设，在年龄较大的自闭症儿童中，这将反映在更大的眶间距离上。此外，我们使用基于体素（voxel-based）的方法来确定可能在自闭症中受到相同发育压力的大脑区域。

2研究方法

研究者招募了91名年龄在7岁至16岁之间的儿童。其中36名患有自闭症谱系障碍，55名年龄和性别匹配的典型发育对照。所有儿童的智商均正常。眶间距离是在T1加权MRI扫描中测量的。他们有三模态MRI数据可供分析（T1、T2/PD如2.2所述）。36名儿童有独立的自闭症谱系障碍临床诊断（6名女性），均就读于主流学校。

言语智商是根据WISC的言语子集来估算的。其中30名儿童通过了ADI-R（自闭症诊断访谈--修订版（ADI-R）A、B、C领域西方心理学出版社，年）所有三个领域的自闭症截止值。我们还纳入了6名儿童，他们被归类为在ADI-R上没有明确说明的广泛性发育障碍（5名儿童在1个领域上差了1分）。

2.1排除标准

排除标准包括：临床诊断为同时患有精神或医疗疾病，如癫痫、头部受伤史，或临床上可检测到的与自闭症相关的遗传综合征，如脆性X综合征。健康对照组是來自本地主流学校的55名年齡和性别均衡的被试(8名女性)，筛查中已使用粤语儿童诊断面谈表-第四版(DISC-IV)的结构性家长面谈，并进行了重大精神疾病的筛查。除4名儿童外，其他儿童的言语智商均以WISC的言语子集来进行评估。所有参与研究的受试者均对该方案提供了同意或知情同意书，该方案已获得香港西组机构审查委员会的批准。

2.2MRI采集和分析

所有MRI扫描都医院的GESigna1.5Tesla系统（通用电气，密尔沃基，美国威斯康星州）上获得的。T1加权扫描用于测量MPA，因为它们可以清晰地界定软组织和肌肉地标（musclelandmarks）的灰白色。MRI扫描仪优先考虑临床扫描图像质量，因此在本研究过程中，T1采集序列有两种类型。这些序列在患者组和对照组中均匀分布，因此每组中三分之二的受试者采用序列1（TR/TE=9/1.9ms，1.5mm连续冠状切片，矩阵=，FOV=22cm2，反转时间=，NEX=1），其余受试者采用序列2（TR/TE=11.4/4.2ms，1.2mm连续轴片，矩阵，FOV=24cm2，反转时间=，NEX=1）。

虽然T1协议的变化预计不会影响我们的结果，我们注意进入T1协议作为光学参数的分析中的协变量。交错双回波快旋回波（FSE）PD/T2扫描用于基于体素的形态测量。我们以前曾描述过使用该协议进行的基于全脑体素的分析。所有受试者均采用以下参数进行扫描：重复时间，TR=ms，回波时间，TE1=20ms（质子密度加权图像）和TE2=ms（T2加权图像）。图像沿AC-PC线采集，连续切片平面内0.mm，厚度3mm。每个受试者的扫描时间约为20分钟。每次扫描都由放射科顾问医师进行筛选，以排除临床上有意义的异常。然后，所有的MRI扫描都被分配了数字代码，以确保分析是在盲目的状态下进行的。

T1图像沿矢状面和冠状面进行仔细检查，以观察由于"滚动"或"俯仰"在每个平面分别旋转倾斜。对于每个图像，一个转换矩阵量化倾斜角度，以便重新调整可以实现使用SPM2软件。

2.3MPA在自闭症中的MRI脑关联性

一个反向变换可以应用于图像调整倾斜。这个重新对齐的图像被重新切片到一个新的体积与各向同性的毫米体素。

MRI查看软件MRIcro（